Wirkstoffe gegen Nierenerkrankungen

EUROSTARS; CystArrest (Förderkennzeichen 01QE1857)

Laufzeit: 2018-2022 | Bewilligte Fördergelder: 1.646.077 €, davon für Endotherm: 298.000 € 

Entwicklung eines Arzneistoffes gegen Polyzystische Nierenerkrankung.
Teilprojekt: Entwicklung und Optimierung eines neuen Wirkstoffes durch chemische Strukturvariationen.

Bei der genetisch bedingten polyzystischen Nierenerkrankung (PKD) kommt es zur Bildung flüssigkeitsgefüllter Zysten in der Niere. Langfristige Folgen sind Niereninsuffizienz und schließlich chronisches Nierenversagen. Dem kann letztlich nur durch lebenslange Dialyse oder Organtransplantation begegnet werden. Bisher angewandte Therapien sind rein symptomatisch und setzen nicht an den Ursachen an.

Vorarbeiten eines Projektpartners (Perha Pharmaceuticals, Roscoff, Frankreich) haben gezeigt, dass bestimmte, bisher in der Krebsforschung entwickelte Kinaseinhibitoren (z.B. Roscovitin) die Bildung von Zysten in der Niere verhindern können. Diese Substanzen könnten sich nach entsprechender Weiterentwicklung auch als Therapeutika gegen PKD eignen.

Bereits aufgefundene Wirkstoffe (Hits) sollen von Endotherm Life Science Molecules hinsichtlich ihrer Wirksamkeit und Bioverfügbarkeit durch chemische Strukturvariationen strukturell verbessert werden (Hit-to-Lead-Studie). Dies, bis eine Leitstruktur gefunden wird, die in den in vitro-Assays und bildgebenden 3D-Modellen der Projektpartner die gewünschten Eigenschaften hat.

Dabei sollen neue Wirkstoffe aufgefunden werden: Einerseits durch rationales Wirkstoff-Design, also durch rationale Überlegungen und Berechnungen zu deren mutmaßlicher Wirkung an den Target-Proteinen (Kinase X-Kaskade, verschiedene CDKs, CK1), andererseits durch Screening diversifizierter Substanzbibliotheken.

Im zweiten Schritt erfolgt eine weitere Optimierung dieser Leitstruktur. In der Folge soll ein Wirkstoffkanditat  entwickelt werden, der im Tiermodell bei geringer Toxizität und akzeptablem Nebenwirkungsprofil die Krankheit zu heilen vermag. Zur Anwendung kommt dabei im Wesentlichen das in der Medizinischen Chemie etablierte Verfahren der Bioisosterie. Bei diesem Vorgehen werden Wirksamkeit und Bioverfügbarkeit durch chemische Variation einzelner Elemente des Ausgangsmoleküls so lange in mehreren Runden von Strukturvariation und Testung optimiert, bis ein idealer Wirkstoffkandidat für die klinische Prüfung gefunden wird.