Laufende Forschungsprojekte

 

BMBF claim eurostars

 

 

EUROSTARS; CystArrest (Förderkennzeichen E! 12512):

 

Entwicklung eines Arzneistoffes gegen Polyzystische Nierenerkrankung. Teilprojekt: Entwicklung und Optimierung eines neuen Wirkstoffes durch chemische Strukturvariationen.

 

„Bei der genetisch bedingten polyzystischen Nierenerkrankung (PKD) kommt es zur Bildung von flüssigkeitsgefüllten Zysten in der Niere. Langfristige Folgen sind Niereninsuffizienz und schließlich chronisches Nierenversagen, dem letztlich nur durch lebenslange Dialyse oder Organtransplantation begegnet werden kann. Bisher angewandte Therapien sind rein symptomatisch und setzen nicht an den Ursachen an.

Vorarbeiten der Projektpartner haben gezeigt, dass bestimmte, bisher in der Krebsforschung entwickelte Kinaseinhibitoren (z.B. Roscovitine) die Bildung von Zysten in der Niere verhindern können und sich diese Substanzen nach entsprechender Weiterentwicklung somit auch als Therapeutika gegen PKD eignen könnten.

Die bisher von den Projektpartnern identifizierten Wirkstoffe („Hits"), u.a. Roscovitine, sollen von Endotherm hinsichtlich ihrer Wirksamkeit und Bioverfügbarkeit durch chemische Strukturvariationen strukturell so weit verbessert werden („Hit-to-Lead-Studie), bis eine Leitstruktur gefunden wird, die in den in vitro-Assays und bildgebenden 3D-Modellen der Projektpartner die gewünschten Eigenschaften hat. Dabei sollen die neuen Wirkstoffe sowohl durch rationales Wirkstoff-Design, also durch rationale Überlegungen und Berechnungen zu deren mutmaßlicher Wirkung an den Target-Proteinen (Kinase X-Kaskade, verschiedene CDKs, CK1), als auch durch Screening diversifizierter Substanzbibliotheken aufgefunden werden. Im zweiten Schritt erfolgt eine weitere Optimierung dieser Leitstruktur, um schließlich einen Wirkstoffkanditaten zu entwickeln, der im Tiermodell bei geringer Toxizität und akzeptablem Nebenwirkungsprofil die Krankheit zu heilen vermag und ein Wirkmechanismus (Pharmakophor-Modell) postuliert werden kann („proof-of-concept"). Dabei werden von Endotherm sowohl Computer-gestützte Verfahren wie Molecular-Modelling (Dockingexperimente an mutmaßlichen Target-Proteinen), sowie das in der Medizinischen Chemie etablierte Verfahren der Bioisosterie angewandt. Bei diesem Vorgehen werden Wirksamkeit und Bioverfügbarkeit durch chemische Variation einzelner Elemente des Ausgangsmoleküls so lange in mehreren Runden von Strukturvariation und Testung optimiert, bis ein idealer Wirkstoffkandidat für die klinische Prüfung gefunden wurde.“

 

Laufzeit: 2018-2021

Bewilligte Fördergelder (für Endotherm): 298.000 € 

 

 

EUROSTARS; DiSARM FEAR (Förderkennzeichen E! 113468):

 

Entwicklung eines neuen allosterischen Modulators zur Behandlung von Posttraumatischer Belastungsstörung; Teilprojekt: Entwicklung und Optimierung eines neuen Wirkstoffes durch chemische Strukturvariationen.

 

 

Angststörungen, einschließlich Posttraumatischer Belastungsstörung (PTBS), zählen in Europa und in den USA zu den häufigsten Krankheiten, die hauptsächlich auf Grund von Fehldiagnosen und ineffizienten Behandlungsmethoden oft nicht angemessen therapiert werden können. Im Rahmen des Vorhabens soll ein neuer Wirkstoff-Kandidat zur Behandlung Posttraumatischer Belastungsstörung entwickelt werden, der bisherigen Arzneistoffen bezüglich Wirksamkeit und unerwünschter Nebenwirkungen wie Abhängigkeit, Übelkeit, Sedierung und sexueller Funktionsstörungen überlegen ist.

Als Therapieansatz soll durch Modulation des sog. metabotropischen Glutamat-Rezeptor 7 (mGluR7) durch negative allosterische Modulatoren (NAM´s) die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt werden.

Vorarbeiten der Projektpartner (Addex Pharma SA) haben bereits zwei neue Substanzen (Hits) identifiziert, die sich nach entsprechender Weiterentwicklung als Therapeutika gegen PTBS eignen könnten. Einer dieser Wirkstoffe soll von Endotherm durch chemische Strukturvariationen hinsichtlich seiner Wirksamkeit und Bioverfügbarkeit so weit verbessert werden („Hit-to-Lead-Studien“), bis eine Leitstruktur gefunden wird, die in den in vitro-Testverfahren der Projektpartner die gewünschten Eigenschaften hat. Dabei sollen die neuen Wirkstoffe durch rationales Design, also durch Plausibilitätsbetrachtungen und Berechnungen zu deren mutmaßlicher Wirkung an dem Target-Protein, sowie Verbesserung der physikochemischen Eigenschaften (d.h. Bioverfügbarkeit) weiterentwickelt werden. Das Unternehmen wird sowohl Computer-gestützte Verfahren wie Molecular-Modelling (Dockingexperimente am Target-Protein), als auch das in der Medizinischen Chemie etablierte Verfahren der Bioisosterie anwenden, wonach Wirksamkeit, Selektivität und Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe durch chemische Strukturvariationen in mehreren (iterativen) Runden aus Synthese und Testung optimiert werden. Im zweiten Schritt erfolgt eine weitere Optimierung dieser Leitstruktur, um schließlich einen Wirkstoffkandidaten zu entwickeln, der im Tiermodell bei hoher Wirksamkeit und geringer Toxizität bzw. akzeptablem Nebenwirkungsprofil dessen klinische Prüfung ermöglicht.

 

Laufzeit: 2019-2022

Bewilligte Fördergelder (für Endotherm): 357.481 €