Endotherm Laufende Projekte

BMBF claim eurostars

EUROSTARS; CystArrest (Förderkennzeichen E! 12512):

Entwicklung eines Arzneistoffes gegen Polyzystische Nierenerkrankung. Teilprojekt: Entwicklung und Optimierung eines neuen Wirkstoffes durch chemische Strukturvariationen.

„Bei der genetisch bedingten polyzystischen Nierenerkrankung (PKD) kommt es zur Bildung von flüssigkeitsgefüllten Zysten in der Niere. Langfristige Folgen sind Niereninsuffizienz und schließlich chronisches Nierenversagen, dem letztlich nur durch lebenslange Dialyse oder Organtransplantation begegnet werden kann. Bisher angewandte Therapien sind rein symptomatisch und setzen nicht an den Ursachen an.

Vorarbeiten der Projektpartner haben gezeigt, dass bestimmte, bisher in der Krebsforschung entwickelte Kinaseinhibitoren (z.B. Roscovitine) die Bildung von Zysten in der Niere verhindern können und sich diese Substanzen nach entsprechender Weiterentwicklung somit auch als Therapeutika gegen PKD eignen könnten.

Die bisher von den Projektpartnern identifizierten Wirkstoffe („Hits"), u.a. Roscovitine, sollen von Endotherm hinsichtlich ihrer Wirksamkeit und Bioverfügbarkeit durch chemische Strukturvariationen strukturell so weit verbessert werden („Hit-to-Lead-Studie), bis eine Leitstruktur gefunden wird, die in den in vitro-Assays und bildgebenden 3D-Modellen der Projektpartner die gewünschten Eigenschaften hat. Dabei sollen die neuen Wirkstoffe sowohl durch rationales Wirkstoff-Design, also durch rationale Überlegungen und Berechnungen zu deren mutmaßlicher Wirkung an den Target-Proteinen (Kinase X-Kaskade, verschiedene CDKs, CK1), als auch durch Screening diversifizierter Substanzbibliotheken aufgefunden werden. Im zweiten Schritt erfolgt eine weitere Optimierung dieser Leitstruktur, um schließlich einen Wirkstoffkanditaten zu entwickeln, der im Tiermodell bei geringer Toxizität und akzeptablem Nebenwirkungsprofil die Krankheit zu heilen vermag und ein Wirkmechanismus (Pharmakophor-Modell) postuliert werden kann („proof-of-concept"). Dabei werden von Endotherm sowohl Computer-gestützte Verfahren wie Molecular-Modelling (Dockingexperimente an mutmaßlichen Target-Proteinen), sowie das in der Medizinischen Chemie etablierte Verfahren der Bioisosterie angewandt. Bei diesem Vorgehen werden Wirksamkeit und Bioverfügbarkeit durch chemische Variation einzelner Elemente des Ausgangsmoleküls so lange in mehreren Runden von Strukturvariation und Testung optimiert, bis ein idealer Wirkstoffkandidat für die klinische Prüfung gefunden wurde.“

 

 

Laufzeit: 2018-2021

Budget (für Endotherm): 298.000 €